为了预防耐药的发生，可以采取以下措施。
一、使用强效的抗病毒药物，快速持续抑制病毒载量至不可测水平。病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关，减少耐药发生率首先是减少血液中病毒的数量，或者尽可能降低病毒载量。病毒复制越低，发生变异的可能性越小，耐药率的发生也就越低。
二、选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物，也就是需要多个位点同时突变才能产生耐药的药物。“耐药基因屏障”好比一堵墙，1个位点发生变异的几率大概为5万分之一，而3个位点同时发生变异的几率则在一千万分之一左右。初始治疗应选择抗病毒活性强、低耐药的药物，这已经是当今国际医学界对慢性乙肝治疗的共识。
三、提高用药的依从性，在进行治疗之前，患者应了解整个治疗的时间以及治疗过程中的注意事项，同时建立治疗档案，定期随访。患者应杜绝滥用药物，不随意停用，严格遵照医嘱服药。
四、加强整个抗病毒治疗期间的监测，每3个月到半年需要检测1次病毒复制指标和病毒耐药基因序列。如果耐药出现，需要根据患者病情、经济状况以及耐药提示进行药物调整。
五、抗病毒治疗3个月内疗效不明显，需要及时调整方案，更换其他药物治疗。
六、避免单药序贯治疗。不要用一段时间拉米夫定，又换成阿德福韦，过一段时间又换成恩替卡韦，这是非常错误的。
七、不盲目联合用药。干扰素联合核苷类抗病毒药物不能增加疗效。几种核苷类药物联合使用有可能导致多药交叉耐药情况发生，也不值得提倡。
八、严格掌握抗病毒适应症，对于肝功正常，也没有肝组织学炎症证据的患者不要轻易使用抗病毒药物治疗。
九、抗病毒治疗整个过程需要按照乙肝防治指南的要求，善始善终，不要随意更改或终止治疗。
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